結(jié)直腸癌是全球第三大常見惡性腫瘤，發(fā)病率受年齡、飲食、遺傳等多因素影響。盡管亞洲國家不如歐美國家結(jié)直腸癌發(fā)病率高，但亞洲國家增速顯著，中國結(jié)直腸癌發(fā)病率位列惡性腫瘤第2-3位，年均增長約3.9%，可能與飲食西化、久坐習慣相關。所以研究結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移相關機制，并開發(fā)針對性治療手段顯得十分迫切。

既往研究發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移是導致癌癥相關死亡的主要原因，但是肝臟如何影響支持結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的細胞間通訊研究的尚未清晰。本研究表明肝臟中的高爾基體蛋白73（GP73）參與調(diào)控外泌體的生成進而促進結(jié)直腸癌的肝轉(zhuǎn)移。

通過臨床樣本分析，研究者對比了健康人群、無肝轉(zhuǎn)移CRC患者（CRNLM）和肝轉(zhuǎn)移CRC患者（CRLM）的血清GP73水平，臨床數(shù)據(jù)顯示CRLM患者血清GP73水平顯著高于CRNLM患者和健康人。肝臟GP73高表達顯著增加肝轉(zhuǎn)移灶的數(shù)量和大小。機制方面，研究發(fā)現(xiàn)GP73高表達能夠提高肝臟的外泌體產(chǎn)量。GP73通過保守的膽固醇識別基序（CRAC和CARC）結(jié)合膽固醇，增加MVB內(nèi)膽固醇含量，促進MVB數(shù)量和外泌體生成。敲除GP73或突變其膽固醇結(jié)合域后，外泌體釋放顯著減少。

進一步通過蛋白質(zhì)組學篩選出GP73高表達的肝細胞外泌體中富含神經(jīng)元導航蛋白2（NAV2），其可通過循化系統(tǒng)增強結(jié)腸癌的遷移和侵襲能力，而敲低NAV2則削弱這一作用。在高脂飲食和高果糖飲食誘導的肥胖小鼠模型中， GP73表達顯著升高，肝轉(zhuǎn)移發(fā)生率增加，而使用GP73中和抗體或siGP73敲低GP73后結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移明顯減少。

該研究首次揭示GP73通過調(diào)控外泌體生成促進結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的機制：GP73結(jié)合膽固醇重塑肝細胞外泌體蛋白組，生成富含NAV2的外泌體，通過NAV2傳遞促進癌細胞侵襲。同時發(fā)現(xiàn)GP73在MASLD中是肝轉(zhuǎn)移的關鍵驅(qū)動因素，阻斷GP73可有效抑制腫瘤轉(zhuǎn)移。這一成果不僅闡明了肝-結(jié)腸癌腫瘤細胞通訊的新機制，也為直腸癌肝轉(zhuǎn)移提供了潛在治療靶點，尤其為代謝異?；颊叩木珳手委熼_辟了新方向。未來，針對GP73及其通路的干預策略有望成為抗直腸癌肝轉(zhuǎn)移的有效方式。

北京堯景基因技術(shù)有限公司鐘輝研究員、廣西醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院吳飛翔主任醫(yī)師、軍事醫(yī)學研究院魏從文研究員、遼寧省腫瘤醫(yī)院張睿主任醫(yī)師、首都兒科研究所袁靜教授等為論文的共同通訊作者，軍事醫(yī)學研究院黃麟飛助理研究員、廣西醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院韋猛主治醫(yī)師、軍事醫(yī)學研究院李輝龍博士、首都醫(yī)科大學附屬北京友誼醫(yī)院于明鑫博士、軍事醫(yī)學研究院萬祿明副研究員和趙汝舟助理研究員為論文的共同第一作者。

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